如果一旦找到了符合所有条件的有机小分子化合物，下一步是进行临床前试验，也就是动物试验。进行试验的动物必须是两种，一般是鼠和狗，有时也用猴子和猪。试验的主要目的是测量药物的毒性和药物同动物体内各种微生物和生物分子作用的情况。试验人员不断增加药物的剂量来观察测量动物的反应和生理变化，直到测出药物显示出毒性的剂量和致命剂量；也可以给动物以正常的剂量，观察和测量长期和短期的反应。试验的同时观察药物是如何被动物体吸收、分布、代谢和排出体外的。这一步也需要三年时间左右。

　　动物试验过程完成之后，就要向FDA申请进行临床试验。申请材料包括动物试验的药学和毒性试验的数据（如果在国外已经有临床应用，必须提供国外临床应用数据）；药物的化学成分、特性、稳定性、生产方法、质量控制方法；临床试验的方式方法和详细步骤的文件（Protocol）和试验主持人的资历；将来获得参与试验的被试人、独立的被试验者安全委员会（Institutional Review Board）批准的承诺等材料。这一步通过，才可以进行临床人体试验。临床试验可以由试验主持人申请，通常是医生，来试验某种药物的新用法；也可以由某些机构，通常是制药公司申请，试验新药或已开发药物在不同人群、不同疾病、不同剂量条件下的使用安全性和有效性。


日期：2009-07-17　10:09:44

　　第八章 生物医学研究
　　第四节 生物医学研究的监管和标准
　　续
　　如果单就临床试验来说，根据试验的目的不同，临床试验可以分成预防性试验、筛选性试验、诊断性试验、治疗性试验等几种。根据目的的不同，试验设计和试验方法也是不同的。相同的一点是研究要求证的药物，器材或方法必须和目前已有的同类物质或方法，或不含药物的试验用空白剂进行对比。不同之处在于试验组和对比组的人数，分组方法，是否隐秘，对比对象等等。所有的临床试验中以新药试验最为严格，一般都采用随机分组、双向保密（试验人员和被试验人员都不知道分组情况）的实验方法。

　　临床试验批准，就开始第一期试验。一般是在小组健康人身上进行，观察药物在人体内的作用和人体对药物的反应。主要方法是给一组试验对象小剂量的药物，24小时观察他们的反应，然后和动物试验的结果以及人体试验的预测结果进行对比，看看有什么意外的情况。之后，换一批实验对象，加大剂量，进行同样的观察对比。如此重复，直到剂量大到出现不良发应和预测的安全边界为止。这个界限就是最大承受界限。另一个方法是在固定间隔时间给被测人相同剂量的药物，观察测量人体的变化，然后换组加大剂量。在设计这两种试验的时候要考虑和测试进食对药物代谢和作用的影响。

　　第一期试验如果没有大问题，就进行第二期试验，通常人数比第一期要多得多，参加人数可能达到几百人，分散在不同的地区。第二期的试验对象是所测试药物的对症病人，这时就要给病人随即隐秘分组了。实验组病人给药物，控制组病人给空白剂或常用药，进行效果对比。试验的目的是观察测量不同剂量下的药效，同时继续测试其有害副作用。大量的新药在这一步临床试验期间失败，不是药物没有起到预想的效果，就是其毒性和副作用无法被病人承受。

　　第二期通过之后，就是第三期。第三期参加试验的病人人数继续增加，可能达到上千或几千，分散在许多地方，对比组是当时效果最佳的药物。在这阶段，制药公司往往还会试图增加药物使用症而扩大临床试验的规模。由于参加人数多，地点分散，试验方案变化多，第三期临床试验往往耗时最长，相应的成本也最贵。第三期试验一般要重复一次，两次试验都达到预期疗效，并且没有不能接受的副作用的话，就可以收集三期临床试验的数据，连同动物试验的数据和配方细节、生产步骤、有效期等等所有相关资料，上报FDA，申请新药审批了。在第三期临床试验的同时，有些药也可以有条件地在市场上销售，接受出方。但是一旦有了药物恶性事件，就要马上召回。

　　整个临床试验过程耗时数年，如果是治疗慢性病的药，时间就更长。其中最困难的地方在于找到足够患测试药物适用症的病人参加到临床试验中来。这个原因也是多方面的。其中之一是某些病症的病人可能本来就不多；其次，很多病人担心新药的副作用；第三，病人参加试验是没有报酬的，想尝试新药的病人很可能费了很多精力反而分在了空白剂对比组。第四，美国有比较严格的临床试验病人保护规则，更为寻找病人增加了难度。

　　因为这些原因，近年来美国的制药公司和他们签约的专门外包进行临床试验的公司积极地在第三世界国家寻找进行临床试验的合作机会。这样的公司在中国也越来越活跃，希望中国政府在允许他们进入进行试验的同时，保护好中国病人的权益。欧洲、美国、日本为了统一人用药物试验的规范，成立了专门的组织，叫作国际人用药物注册技术要求协调会议（International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称ICH），制定了临床试验规范（ICH Good Clinical Practice）。中国政府也可以参加这个组织，沿用这个规范要求。


日期：2009-07-19　04:55:56

　　第八章 生物医学研究
　　　
　　第四节 生物医学研究的监管和标准
　　　
　　续

　　第三期临床试验如果没有大问题，到这一步为止所有的数据都必须列入新药申请（New Drug Application），包括该药物将来生产、销售、标识、使用注意事项等等所有资料。FDA根据这个新药的有效性，安全性、与已上市的药物对比等等方面的考虑决定是否批准。
　　如果FDA批准了这个新药，所谓第四期的临床试验就开始了，这是新药大面积销售之后的跟踪活动，主要目的是收集罕见的用药反应和长期的副作用影响。如果一旦问题出现比例和严重程度增大，该药可能被召回和停产。对于新药来说，这个第四期的临床跟踪会持续很长时间。
　　应该说，美国的药品和医用器械临床试验的要求和审批过程是非常严格的，但是其中不是没有问题。问题的关键在于不管制药公司本身的员工主管临床试验，还是外包的研究机构、医生主管临床试验，都是制药公司提供一切资金和薪水，这些研究人员由于面临巨大的压力，有时在试验的设计上和数据的报告上作有利于制药公司的处理。比如通常给老年人用的药让比较年轻的病人来试验，这样副作用显现得就少一些；如果和已上市的药做对比，就把对比组的剂量降低，使对比组的药效不明显等等。反正怎么对制药公司批准新药有利就怎么进行设计处理。权威医学专业期刊新英格兰医学期刊（ New England Journal of Medicine）前任主编安捷尔（Marcia Angell）曾经对此进行过猛烈的攻击。

　　对FDA 本身，美国民众也有很多不满和批评。消费者保护组织历年来批评FDA屈服于制药公司的压力，为不安全的药物大开绿灯，特别是布什政府当政的八年之内。而制药公司指责FDA办事拖拉，要求繁琐，使得新药上市的周期延长，病人无法得到他们所需要的药。需要指出的是FDA的很多官员和制药企业及其游说集团之间本来就有着千丝万缕的关系，所以社会舆论的职责并不是无风起浪。

　　附录：FDA 所有关于制药方面的要求和指南：http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm

日期：2009-07-20　14:10:31

　　第八章 生物医学研究
　　第五节生物医学研究的国际交流和竞争
　　虽然我们现在讨论的是美国的生物医学研究，但其实这个领域的研究同其他领域一样，正在迅速地变成一个超国界的全球化的活动。大型国际学术会议的频繁举行，研究人员的自由流动，研究项目的多国合作，医药和医疗器械跨国公司的全球性扩张，国际性学术期刊和研究信息的传播，越来越紧密地把全球生物医疗研究领域整合为一个整体。新型全球性流行性疾病的威胁更是使全球化的生物医学研究合作成为必须。

　　同时合作之中也有激烈的竞争，大到国家之间整体或局部领先地位的竞争，跨国公司之间行业优势的竞争，小到大学和研究机构之间在研究项目、研究人员上的竞争，以及研究人员在资金资助申请、技术突破上的竞争等，在多层次多方位展开。许多国家都把生物科技和医疗科技产业当作重点扶持和发展的产业，在政策上、资金上提供优惠，希望在其中的某些方面占领制高点。目前，美国在生物医学研究领域无疑是绝对领先的。2002年在世界上最有影响力的50家生物医学学术刊物上的论文中，来自美国的论文占58.7%，紧随其后的是西欧，占29.1%，日本、加拿大、除日本以外的亚洲国家、澳大利亚分别在2%到4%之间，其他国家和地区都在1%以下。但是最近几年很多亚洲国家加大了对生物医学研究方面的投入，其中有中国、印度、韩国和新加坡等国，在不同的领域取得了成效。